导 读 Introduction
克唑替尼已被批准用于ROS1融合NSCLC的治疗，然而，其中枢神经系统的渗透力有限。大约一半克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者疾病进展首先发生在颅内。迫切需要具有潜在颅内活性的新的ROS1抑制剂。
恩曲替尼是一个多靶点抑制剂（ROS1/TRK/ALK），体外实验显示其对ROS1融合肿瘤模型的抑制能力是克唑替尼的40倍，同时具有很好的透过血脑屏障的能力。动物模型研究也显示恩曲替尼较克唑替尼延长了小鼠的生存时间。
本文旨在合并报道三个1-2期临床研究中恩曲替尼治疗ROS1融合NSCLC的疗效和安全性。
研究方法
2个1期临床研究（ALKA-372-001，STARTRK-1）和1个2期临床研究（STARTRK-2），均评估恩曲替尼治疗ROS1融合局部晚期或转移性实体瘤的疗效和安全性。本文将其中NSCLC患者合并报道。ALKA-372-001研究中，纳入先前接受过肿瘤治疗（ROS1-TKI除外）的患者，恩曲替尼剂量为100 mg/200 mg/400 mg/800 mg/1200 mg/1600 mg，每天一次；STARTRK-1研究中，纳入先前接受过肿瘤治疗（包括克唑替尼）的患者，恩曲替尼剂量为100 mg/200 mg/400 mg/600mg/800 mg，每天一次；STARTRK-2研究中，纳入先前接受过肿瘤治疗（ROS1-TKI除外）的患者，恩曲替尼剂量为600 mg，每天一次。三个研究均纳入无症状或经治稳定的脑转移患者。
疗效分析纳入患者：未经ROS1-TKI治疗，ECOG PS评分0-2分。安全性分析另纳入了47例随访时间少于1年的患者，27先前接受过ROS1-TKI治疗的患者，3例ECOG PS评分大于2的患者，以及1例ROS1阴性患者。
主要研究终点：客观缓解率（ORR），反应持续时间（DOR）；次要研究终点：无进展生存期（PFS），总生存期（OS），颅内的ORR、DOR、PFS、OS，中枢神经系统进展时间。
研究结果
53例先前未经ROS1-TKI治疗的患者纳入疗效评估，基本特征见表1。
表1.疗效分析患者的基本特征
3例（6%）患者疾病完全缓解，38例（72%）患者疾病部分缓解，1例（2%）患者疾病稳定（表2）。绝大部分患者靶病灶退缩（图1A），包括颅内病灶（图1B）。不同上游融合基因患者的客观缓解率无统计差异，CD74-ROS1融合患者的中位治疗时间为14.6月（17.2-18.1），非CD74-ROS1融合患者的中位治疗时间为14.2月（3.1-15.4），其他位置融合基因的中位治疗时间为21.5月（13.0-20.2）。20例进行颅内病灶疗效评估的患者，11例（55%）患者对治疗有反应（表2）。大部分患者颅内病灶缩小（图1C）。
表2.不同人群患者疗效
图1. 恩曲替尼最佳疗效
在41例对治疗有反应的患者中，DOR为24.6月（95%CI：11.4-34.8；图2A），所有患者的中位PFS为19月（95%CI：12.2-36.6；图2B），中位OS未达到（95%CI：15.1-未达到；图2C），12月的OS率为85%，18月的OS率为82%。20例进行颅内病灶疗效评估的患者，DOR为12.9月（95%CI：5.6-未达到），中位PFS为13.6月（95%CI：4.5-未达到），无基线脑转移患者的中位PFS为26.3月（95%CI：15.7-36.6；表2）。数据截止时，所有患者中有18（34%）例患者中枢神经系统进展，中位中枢神经系统进展时间未达到（95%CI：15.1-未达到；图2D）。
图2.DOR、PFS、OS、中枢神经系统进展时间
在安全性评估的134例患者中，3例（2%）患者因毒副反应减量，20例（15%）患者调整剂量。大部分治疗相关毒副反应为1-2级，3级治疗相关毒副反应为31%，4级治疗相关毒副反应为4%，无副反应导致的死亡。
研究结论
恩曲替尼在未经ROS1-TKI治疗ROS1阳性NSCLC患者中展现出了卓越疗效，同时具有颅外和颅内活性，毒副反应可耐受。
